Neurológia szekció
Krónikus végtagfájdalommal járó ritka anyagcsere betegségek
Simon Gábor
Fejér Megyei Szent György Egyetemi Oktató Kórház, Újszülött-, Csecsemő- és Gyermekosztály, Székesfehérvár
A végtagfájdalom gyermekkorban gyakori panasz, számos kórkép vezető tünete lehet.
Akut fájdalmak esetén az anamnézis, valamint a fizikális, laboratóriumi, képalkotó vizsgálatok gyakran vezetnek gyors diagnózishoz és hatásos kezeléshez (traumás, infekt eredetű muszkuloszkeletális elváltozások, osteomyelitis, stb.)
Krónikus, visszatérő fájdalmak esetén a diagnózis korai felállítása sok esetben komoly differenciál diagnosztikai problémát jelent. A növekedési fájdalom, coxitis transitorica, Perthes-kór, csontdaganatok, reumatológiai, hematológiai betegségek mellett gondoljunk a ritkán előforduló (1-2eset/100000 fő), súlyos csont-és izületi elváltozásokkal járó lizoszomális tárolási betegségekre is (M. Gaucher, Fábry kór, MPS I. II. típus), melyek közül Fábry és Gaucher kórban a fájdalom sokszor krízisszerűen jelentkezik, utóbbiban osteomyelitis tüneteit utánozhatja.
Ezen anyagcsere betegségek korai stádiumban történő felismerése speciális enzim diagnosztika segítségével lehetséges. A napjainkban már rendelkezésre álló enzim pótló kezeléssel a súlyos, életminőséget jelentősen rontó csont és szervi elváltozások megelőzhetők, illetve jelentősen csökkenthetők.
Congenitalis microcephalia: radiológiai és genetikai heterogenitás
Zombor Melinda1, Nagy Nikoletta2, Várallyay György3, Máté Adrienn1, Berényi Marianne4, Rudas Gábor3, Zimmermann Alíz1, Barsi Péter3, Felkai Mária4, Telcs Borbála4, Szakszon Katalin5, Deborah J. Morris-Rosendahl6, Oliver Brandau7, Sztriha László1
1SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, Szeged
2SZTE Orvosi Genetikai Intézet
3SOTE MR Kutató központ, Budapest
4Szent Margit Kórház, Fejlődésneurológiai Osztály, Budapest
5DE ÁOK Gyermekgyógyászati Intézet, Debrecen
6Clinical Genetics and Genomics, Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust, London, Egyesült Királyság
7Centogene AG, Rostock, Németország
Genetikai eredetű microcephalia társulhat több szervrendszert érintő szindrómához, vagy előfordulhat extracerebralis rendellenességek nélkül. Célunk, hogy bemutassuk a szindrómához nem társuló genetikai eredetű microcephaliák agyszerkezeti és genetikai heterogenitását 10 betegben. Agyi MRI készült minden esetben. Array összehasonlító genomiális hibridizáció (aCGH), teljes exom, illetve Sanger szekvenálás történt a genetikai ok kiderítése céljából.
A WDR62 gén azonos mutációja különböző agyi malformációhoz vezetett két betegben: kétoldali pachygyria látszott az egyikben, míg egyoldali szalag heterotopia társult ellenoldali polymicrogyriával a másikban. Kétoldali diffúz polymicrogyria ábrázolódott az ASPM gén mutációjában, míg agyria-pachygyria, részleges corpus callosum agenesis és vermis hypoplasia társult a TUBA1A mutációjához. Két betegben pontocerebellaris hypoplasia és egyszerű gyrus mintázat lett a CASK mutáció következménye. Triszomia 10 mozaicizmus derült ki egy betegben, akinek az MRI felvételein egyszerű gyrus mintázat látszott. Három esetben a változatos agyi malformációkkal szövődő congenitalis microcephalia oka egyelőre ismeretlen maradt, bár a klinikai kép alapján genetikai etiológia valószínűsíthető.
Eseteink bizonyítják a congenitalis microcephalia strukturális és genetikai heterogenitását. A fenotípus-genotípus összefüggés szegényes, ezért a genetikai ok kiderítése a teljes genom vizsgálatára irányuló módszerek (aCGH, új generációs szekvenálás) alkalmazásától várható. A genetikai eredetű congenitalis microcephalia a neuroepithelium sejt-ciklus szabályozásának a zavara következtében alakul ki. A WDR62, ASPM és TUBA1A fehérjék az osztódási orsóhoz kapcsolódva kölcsönhatásban állnak, defektusuk a sejtosztódás dinamikáját zavarja. A CASK fehérje a sejtmag komponenseivel áll kölcsönhatásban és szükséges a normális agyfejlődéshez.
Ciliopathiák: klinikai és genetikai spektrum
Máté Adrienn1, Sophie Thomas2, Bereczki Csaba1, Kalmár Tibor1, Maróti Zoltán1, Jávorszky Eszter3, Barsi Péter4, Sophie Saunier2, Enza Maria Valente5, Sztriha László1
1SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, Szegedi Tudományegyetem, Szeged
2INSERM, UMR 1163, Paris Descartes University, Sorbonne Paris Cité and Imagine Institute, Párizs, Franciaország
3SOTE I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest
4SOTE MR Kutató Központ, Budapest
5IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, Mendel Laboratory, Neurogenetics Unit, San Giovanni Rotondo, Olaszország
A primer ciliumok felépítésében és funkciójában alapvető szerepet játszó fehérjéket kódoló gének mutációi okozzák a ciliopathiákat, amelyek több szervrendszert érintő kórképek. Előadásunkban bemutatjuk a ciliopathiák klinikai és genetikai heterogenitását. Hét betegünkben biallél mutációk igazolódtak a KIAA0586, CEP290, NPHP1 (3 testvér), C5ORF42 és a B9D1 génekben. Minden betegünk agyi MRI felvételén látható volt a „moláris fog” malformáció, amely a cerebellum és a mesencephalon kóros fejlődésére utal. Az értelmi fogyatékosság mértéke, a szervi érintettség és a kimenetel igen változatos volt. A legsúlyosabb kórkép, letális rövid borda-polydactylia szindróma a KIAA0586 gén mutációjának következtében alakult ki. Retina degeneráció és veseelégtelenség kísérte a Joubert szindrómát a CEP290 gén mutációjában. Az NPHP1 gén komplett deléciója krónikus veseelégtelenséghez vezetett. A C5ORF42 mutáció klasszikus Joubert szindrómát okozott. A legkevésbé súlyos kórkép, enyhe Joubert szindróma a B9D1 gén mutációját kísérte. A CEP290, az NPHP1 és a C5ORF42 gének által kódolt fehérjék egymással interakcióban levő fehérjemodulok tagjai. Az egymással kölcsönhatásban levő, részleteiben eddig kevésbé felderített intracellularis mechanizmusok defektusai vezethetnek a szöveti organizáció hibáihoz, így alakulhat ki nephrophthisis és/vagy retina degeneráció, míg a kóros sonic hedgehog jelátvitel lehet felelős a „moláris fog” malformáció megjelenéséért. A primer ciliumok fehérje-hálózatainak kutatása elősegítheti a klinikai és genetikai heterogenitás hátterében álló molekuláris folyamatok felderítését.
Kóros exosomalis RNS degradáció korai neurodegenerációt okoz
Zimmermann Alíz1, Máté Adrienn1, Veerle R. C. Eggens2, Marit B. Dijns-de Wissel2, Bwee Tien Poll-Thé3, Jikke-Mien F. Niermeijer3, Hortobágyi Tibor4, Peter G. Barth3, Frank Baas2, Sztriha László1
1SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, Szeged
2Department of Genome Analysis, Academic Medical Centre, Amszterdam, Hollandia
3Division of Pediatric Neurology, Emma’s Children’s Hospital, Academic Medical Centre, Amszterdam, Hollandia
4DE OEC Pathologiai Intézet, Neuropathologiai Tanszék, Debrecen
A messenger RNS (mRNS) degradációja fontos szerepet játszik a mRNS homeostasis szabályozásában és a gén expresszióban. A degradációért felelős rendszerek egyike az exosoma, amely egy több alegységből álló fehérje-komplexum. Az elmúlt években autoszomális recesszív mutációkat találtak az exosoma két alegységét (EXOSC3 és EXOSC8) kódoló génekben súlyos neurodegenerációval járó kórképekben.
Két esetünket kívánjuk bemutatni, akikben pontocerebellaris hypoplasia és a gerincvelő elülső szarvában elhelyezkedő motoros idegsejtek degenerációja (1-es típusú pontocerebellaris hypoplasia) alakult ki az EXOSC3 gén mutációja következtében. A két rokon csecsemő (egy leány és egy fiú) consanguinus szülőktől származott. A terhesség zavartalan volt, bár a magzatmozgásokat csökkent intenzitásúaknak tartották az anyák. Terminusra 3 percentil alatti súllyal születtek. Számos anomália látszott: széles, lapos orrgyök, mélyen ülő fülek, gótikus szájpad, sátor alakú száj, rövid philtrum, arthrogryposis és camptodactylia. Súlyos generalizált izomhypotonia, gyengeség, nyelv fasciculatio és areflexia uralta a klinikai képet. Vizuális és akusztikus ingerekre nem reagáltak. Gépi lélegeztetést igényeltek 4,5, illetve 7 hónapos korban bekövetkezett halálukig. Az agyi MRI képeken pontocerebellaris hypoplasia látszott. Az izombiopszia csoportos rost atrophiát mutatott. A pontocerebellaris hypoplasia 1-es típusának diagnózisát az autopsziás makroszkópos és mikroszkópos lelet megerősítette. Sanger szekvenálással mindkét betegben ugyanazt a mutációt (c.92G>C, p.Gly31Ala) találtuk az EXOSC3 génben. A gén az exosoma komplex 3-as komponensét kódolja, mutációja kóros RNS degradációt eredményez. A neurodegeneráció új, korábban nem ismert molekuláris mechanizmusára derített fényt az exosoma alegységeket kódoló gének mutációinak felismerése.
Diagnosztikai nehézségek egy 15q11.2 mikrodeléciós beteg esetében
Szabó Tímea Margit1, P. Szabó Gabriella1, Szakszon Katalin1, Ujfalusi Anikó2, Bessenyei Beáta2, Balogh István2, Oláh Éva1
1DE KK Gyermekgyógyászati Intézet
2DE KK Laboratóriumi Medicina Intézet
A 15q11-q13 régió egy meiotikusan instabil, citogenetikai átrendeződésekre különösen fogékony kromoszómaszakasz, amiben öt töréspont található (breakpoint; BP). A két legismertebb betegség, melyet ezen régióban található gének expresszióváltozása okoz a Prader-Willi és az Angeman szindróma. Korábban ezen betegségek egyik típusának tekintették - az utóbbi időben azonban önálló entitásként kezelik - a BP1-BP2 régió kromoszómaszakasz delécióját (15q11.2 mikrodeléció). Ennek az Angelman- és Prader-Willi szindrómához hasonló tünetekkel járó szindrómának a felismerése nem mindig egyszerű, hiszen a betegség változó expresszivitása és az inkomplett penetrancia miatt a tünetek nem mindig ismerhetők fel egyértelműen. A genetikailag érintett személyek gyakran tünetmentesek. Munkánk során célunk a fenotípus kialakításában szerepet játszó tényezők feltárása volt. Egy 10 éves fiú gyermeket vizsgáltunk, akinek tünetei megegyeztek az Angelman szindróma tüneteivel. Az elvégzett MS-MLPA és arrayCGH vizsgálatok azonban a BP1-BP2 kromoszómaszakasz delécióját mutatták ki, mely anyai eredetűnek bizonyult. Az Angelman szindróma kialakításában szerepet játszó egyéb mechanizmusokat kizártuk. A BP1-BP2 régió négy non-imprinted gént tartalmaz: TUBGCP5, NIPA1, NIPA2 and CYFIP1. Ezek a gének hatással vannak a viselkedési mintázat kialakítására, illetve a motoros funkciók és beszédfejlődés kialaításában fontosak. A tünetek megjelenésének okát az általunk használt módszerekkel nem sikerült azonosítanunk, azonban egy lehetséges másik defektív gén, további CNV-k, a nem-kódoló régiók változásai is hatással lehetnek a megjelenő tünetek súlyosságára. A 15q11.2 mikrodeléció egy specifikus fenotípusra hajlamosít. Javasoljuk, a betegség tüneteinek klasszifikációját (major és minor kritériumok), mely segítséget jelenthet a pontos diagnózis felállításában. A megjelenő minor kritériumoktól függően a betegséget Angelman- vagy Prader-Willi-like szindrómának nevezhetnénk.
Régi-új betegségek a látóhatáron - Subacut sclerotisalo panencephalitis
Dávid Máté1, Kollár Katalin1, Móser Judit1, Mellár Mónika1, Nagy Dóra Zsuzsanna1, Veres Éva1, Rigó Zita2, Rudas Gábor 3 Rosdy Beáta1
1Heim Pál Gyermekkórház, Neurológiai osztály, Budapest
2Országos Epidemiológiai Központ Virológiai Főosztály, Budapest
3SE MR Kutató Központ, Budapest
Bevezetés
Az 1989-ben bevezetett mumpsz, rubeola és morbilli ellenes, élő gyengített kórokozót tartalmazó védőoltásnak köszönhetően napjainkban Magyarországon kanyarófertőzés nem fordul elő. Az oltásellenesség növekedésével az elmúlt 10 évben egyes Európai országokban újra előfordultak kanyaró járványok. A kanyarófertőzés egyik nagyon ritka, az elsődleges infekciót követően évekkel később kialakuló komplikációja a subacut sclerotisaló panencephalitis, melynek felismerése szerencsés járványügyi helyzetünkből adódóan nehézséget okozhat napjainkban.
Esetismertetés
A 9,5 éves, Ukrajnában élő korábban jó tanuló fiúnál 6 hónappal felvétele előtt kognitív hanyatlást tapasztaltak szülei, mely egy hónap múlva magatartás-és viselkedészavarral társult. Később aszinkron myoclonusok jelentkeztek a végtagokban, majd egyre ügyetlenebbé vált spasticus tetraparesis alakult ki, vizelet és széklettartási zavarral. Majd látása is megromlott, egyre nehezebben nyelt, psychomotoros tempója tovább lassult. Ismételt anamnézis felvételét követően fény derült 6 hónapos korában elszenvedett kanyarófertőzésre.
Vizsgálati eredményeiben a liquorban alacsony sejtszám és normál fehérje érték mellett a morbilli ellenes antitest titer (IgG és IgA) jelentős emelkedését mérték. EEG vizsgálata során súlyosan meglassult háttéraktivitás mellett a myoclonusokkal szinkron periodikus magas feszültségű trifázisos komplexeket (Rademecker komplexum) találtunk. MR vizsgálattal kétoldali, elsősorban occipitalis kéreg és fehérállományt is érintő, a thalamusok dorsalis magvaiban is követhető kórosan fokozott T2 és csökkent T1 szignál intenzitás ábrázolódott. Subacut sclerotisalo panencephalitis diagnózisát állítottuk fel.
Következtetés
Sikeres oltási rendünk által eliminált fertőzések ellenére a környező országok járványai és a migráció növekedése miatt ismét találkozhatunk a „régi-új” betegségekkel. Az élő, gyengített vírust tartalmazó kanyaró ellenes vakcina 9 hónapos kor alatt nem alkalmazható. A sikeres immunválasz kialakulása érdekében egy éves életkor felett optimális oltani először. Esetleges járvány kapcsán a nem szoptatott csecsemők védtelenek. Egy éves kor alatt elszenvedett kanyaró fertőzés többszörösére emeli a subacut sclerotisalo panencephalitis kialakulásának lehetőségét. Esetünk az oltás ellenes lobbi térnyerésével szemben rámutat a magas populációimmunitás fenntartásának fontosságára.
Gyermekkori intoxicatio ritka esete
Tészás Alexandra, Nagy Arnold, Rózsai Barnabás, Stankovics József, Tárnok András, Péterfia Csaba
PTE KK Gyermekgyógyászati Klinika, Pécs
Bevezetés
Az ismeretlen anamnézisű, eszméletlen, súlyos állapotú beteg mindig kihívást jelent, mind a diagnózis felállítása, mind a stabilizálást követő terápiás lehetőségek kiválasztása szempontjából. Gyermekkorban elsősorban infekciós eredet (meningitis, sepsis), központi idegrendszeri kórfolyamat (agyvérzés, epilepszia, agynyomásfokozódás), anyagcsere betegség (diabetes, máj-, veseelégtelenség), hypoxia (fulladás) és nem utolsó sorban intoxicatio merül fel oki tényezőként.
Esetismertetés
Egy korábban negatív anamnézisű, 3 éves fiúgyermeket OMSZ szállított klinikánkra szomszédos megyei kórházból, otthonában észlelt bizonytalan rosszullét, eszméletvesztés miatt. A tünetek közül kiemelendők a pupillák szűkülete, tachycardia és tachypnoe, verejtékezés, nyálzás, remegés, fokozódó tudatzavar, későbbiekben hasmenés, görcsök, majd légzési elégtelenség. A gyermek intubálva, szedálva, gépi lélegeztetés mellett érkezett intézetünkbe. A klinikai kép, a laboratóriumi leletek és a képalkotó vizsgálatok eredményei egy manapság ritkábban észlelt – szerves foszfát okozta – intoxicatio felderítéséhez vezetett, amely alapján a beteg célzott kezelése vált lehetővé.
Következtetés
Hirtelen, váratlanul jelentkező, aspecifikus tünetek esetén – különösen a rizikónak fokozottan kitett korcsoportban – mindig fel kell merülnie a mérgezés szerepének is. A tünetek toxidrómákba történő elhelyezése, ill. a klinikai kép függvényében a hagyományos toxikológiai panel célzott vizsgálatokkal való kiegészítése segítséget nyújthat a diagnózis felállításában.
Neurológiai konzílium osteomyelitis kapcsán?
Laufer Zsófia1, Skobrák Andrea1, Mosdósi Bernadett1, Nyul Zoltán1, Büki András2, Ottóffy Gábor1, Hollódy Katalin1
1 PTE KK Gyermekgyógyászati Klinika
2 PTE KK Idegsebészeti Klinika
Bevezetés
A változatos neurológiai tünetek mögött sokszor sokáig rejtve marad valamilyen szisztémás betegség. A több szervrendszert érintő klinikai kép és a vizsgálati eredmények helyes értékelése nem mindig egyszerű feladat, igényli a társzakmák segítségét, és még így is kisebb-nagyobb kitérőket mutató, csapdás út vezet/het a helyes diagnózisig.
Esetismertetés
A 10 éves lány először 2015 novemberében került felvételre klinikánk Fertőző Osztályára osteomyelitis iránydiagnózisával. Az elvégzett vizsgálatok alapján adekvát kezelése megkezdődött, azonban panaszaiban érdemi javulást nem lehetett észlelni. Közel egy hónappal később neurológiai tünetei jelentkeztek: izomrángások, izomgyengeség, alsó végtagi paresis, areflexia. A klinikai kép Guillain-Barré szindrómának felelt meg. A gerinc MR vizsgálata a diagnózist támogatta, viszont a liquor elemzése során nem lehetett kimutatni a szindrómára jellemző sejt-fehérje disszociációt. Immunglobulin kezelés mellett panaszai, tünetei gyors javulást mutattak, de nem sokkal később acutan kialakuló koponyaűri nyomásfokozódás tünetei léptek fel. Az akutan elvégzett koponya MR vizsgálat beékelődés veszélyével járó Arnold-Chiari malformatiot igazolt. Erélyes agynyomáscsökkentés mellett állapota stabilizálódott, azonban az etiológia továbbra is tisztázatlan maradt. További invazív vizsgálatok elvégzése után derült fény a több szálon futó betegség oki diagnózisára.
Következtetés
Azokban az esetekben, ahol több szervet/szervrendszert érintő elváltozások mellett általános tüneteket észlelünk malignitás mindig kizárásra kell, hogy kerüljön. Ennek érdekében - a kár többször ugyanarról a területről – biopsziás mintavétel javasolt, addig amíg diagnózishoz nem jutunk.